回复：富马酸二甲酯肠溶胶囊（百特欣）说明书

【药物相互作用】
体外CYP抑制和诱导研究或P-糖蛋白研究并未发现与富马酸二甲酯或富马酸单甲酯（MMF）的潜在药物相互作用。干扰素β-1a或醋酸格列默单次给药并未改变富马酸单甲酯（MMF）的药代动力学。在服用本品前约30分钟内服用阿司匹林，并未改变富马酸单甲酯（MMF）的药代动力学。
口服避孕药
富马酸二甲酯与复方口服避孕药（诺孕酯和炔雌醇）联用，对口服避孕药暴露量无任何相关影响。目前尚未针对含有其他孕激素的口服避孕药进行相互作用研究。
疫苗
一项在27~55岁复发型MS成人患者中检查本品和几种非活疫苗的伴随使用的随机、开放标签研究（38例受试者在接种时接受本品治疗，33例受试者在接种时接受非聚乙二醇化干扰素治疗）。与干扰素治疗患者的抗体应答相比，同时暴露于本品不会减弱对破伤风类毒素疫苗、肺炎球菌多糖和脑膜炎球菌疫苗的抗体应答。尚不清楚这些结果对该患者人群疫苗有效性的影响。尚未评估同时给予本品时接种活疫苗或减毒活疫苗的安全性和有效性。

【药物过量】
已报告本品过量用药病例。这些病例的症状与已知的本品不良事件是一致的。
无已知的治疗干预措施可增强本品消除，也无已知的解毒剂。若过量用药，按临床指征进行对症支持治疗。

【药理毒理】
药理作用
富马酸二甲酯（DMF）治疗多发性硬化症的作用机制尚不清楚。在体外和体内（动物、人）试验中，DMF及其代谢产物富马酸单甲酯（MMF）可激活核因子（红细胞衍生2）样2（Nrf2）通路。Nrf2通路参与氧化应激的细胞应答。在体外试验中，MMF为烟酸受体激动剂。
毒理研究
遗传毒性
DMF和MMF的Ames试验结果为阴性。在体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中，在无代谢活化条件下DMF和MMF可致染色体断裂。DMF的大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。
生殖毒性
雄性大鼠在交配前和交配期间经口给予富马酸二甲酯75、250、375 mg/kg/天，未见对生育力的影响，但中、高剂量下不活动精子增加。以体表面积计，对精子的未见影响剂量约相当于人推荐剂量（RHD）480mg/天。雌性大鼠于交配前、交配期间至妊娠第7天经口给予富马酸二甲酯20、100、250 mg/kg/天，高剂量下可见动物动情周期紊乱和胚胎致死率增加。以体表面积计，未见不良影响的最高剂量（100mg/kg/天）约为RHD的2倍。
在富马酸二甲酯经口给药的小鼠、大鼠和犬的亚慢性和慢性毒性试验以及四种富马酸酯（包括DMF）联合经口给药大鼠慢性毒性试验中，在临床相关剂量下均出现睾丸毒性（生殖上皮变性、萎缩、精子减少和／或增生）。
大鼠于器官发生期经口给予富马酸二甲酯25、100、250 mg/kg/天，高剂量下可见胚胎-胎仔毒性（胚胎体重降低和骨化延迟），并见母体毒性（体重降低）。在未见影响剂量下MMF的血浆暴露量（AUC）约为RHD 480 mg/天下暴露量的3倍。兔于器官发生期经口给予富马酸二甲酯25、75、150 mg/kg/天，高剂量下可见胚胎致死性和母体体重降低。在未见影响剂量下MMF的血浆AUC约为人在RHD下暴露量的5倍。
大鼠于器官发生期和哺乳期经口给予富马酸二甲酯25、100、250 mg/kg/天，高剂量下子代死亡率增加、体重持续下降、性成熟延迟（雌雄幼仔）、睾丸重量降低；各剂量下均可见神经行为损害。未确定发育毒性的未见影响剂量。低剂量下MMF的血浆AUC低于人在RHD下的暴露量。
致癌性
在小鼠和大鼠中进行了富马酸二甲酯致癌性试验。小鼠连续2年经口给予富马酸二甲酯25、75、200和400 mg/kg/天，非腺性胃（前胃）和肾肿瘤增加：在200和400 mg/kg/天剂量下雄鼠和雌鼠出现前胃鳞状细胞癌和乳头状瘤；在400 mg/kg/天剂量下雄鼠和雌鼠出现前胃平滑肌肉瘤；在200和400 mg/kg/天剂量下雄鼠出现肾小管腺瘤和癌；在400 mg/kg/天剂量下雌鼠出现肾小管腺瘤。小鼠未见肿瘤的最高剂量（75 mg/kg/天）下的血浆MMF暴露量（AUC）与人在RHD下的AUC相当。
大鼠连续2年经口给予富马酸二甲酯25、50、100和150 mg/kg/天，各剂量下均可见雄鼠和雌鼠前胃鳞状细胞癌和乳头状瘤增加；在100和150 mg/kg/天剂量下还可见睾丸间质细胞腺瘤。最低剂量下血浆中MMF的AUC低于人在RHD下的AUC。
其他毒性
富马酸二甲酯在小鼠、大鼠、犬和猴的重复给药毒性试验中均出现肾脏毒性。各动物种属中均出现提示肾小管上皮损伤的肾小管上皮再生。大鼠2年试验中观察到肾小管增生。犬和猴在高于5 mg/kg/天的剂量下出现皮质萎缩和间质纤维化。猴在检测的最高剂量（75 mg/kg/天）下出现单细胞坏死、多灶性和弥漫性间质纤维化，表明肾脏组织和功能不可逆地丧失。犬和猴在5 mg/kg/天的剂量下的血浆MMF的暴露量低于或相当于人在RHD下的暴露量。
小鼠连续2年经口给予富马酸二甲酯，剂量＞75 mg/kg/天时观察到视网膜变性的发生率和严重程度剂量相关性升高，该剂量下的血浆MMF暴露量（AUC）与人RHD下的暴露量相当。

【药代动力学】
药代动力学
口服本品后，富马酸二甲酯经酯酶快速首过水解，转化为其活性代谢物富马酸单甲酯（MMF）。口服本品后，无法定量血浆中的富马酸二甲酯。因此，与本品相关的所有药代动力学分析都是采用MMF血浆浓度进行的。从多发性硬化受试者和健康志愿者中获得药代动力学数据。
吸收
MMF的中位Tmax为2~2.5小时。峰值血浆浓度（Cmax）和总体暴露量（AUC）在研究的剂量范围内（120 mg~360 mg）大约按与剂量呈正比的方式增加。MS患者随餐服用本品 240 mg每日两次后，MMF的平均Cmax为1.87 mg/L，AUC为8.21 mg.hr/L。
高脂、高热量膳食对MMF的AUC并无影响，但使Cmax下降40%。Tmax从2.0小时延长至5.5小时。该研究中，在进食状态下潮红的发生率大约下降25%。
分布
健康受试者的MMF表观分布体积为53~73 L。人血浆MMF蛋白结合率为27~45%，与浓度无关。
代谢
富马酸二甲酯在人体内经在胃肠道、血液和组织普遍存在的酯酶进行代谢，然后才到达全身循环。MMF通过三羧酸（TCA）循环进一步代谢，不涉及细胞色素P450（CYP）系统。MMF、富马酸、柠檬酸和葡萄糖是血浆中的主要代谢物。
消除
呼出CO2是主要消除途径，约占本品剂量的60%。肾脏和粪便消除是次要的消除途径，分别占剂量的16%和1%。尿中出现痕量MMF原型药。
MMF的终末半衰期约1小时，大多数个体在24小时内未见循环的MMF。本品多次给药并未导致MMF累积。
药效动力学
延长QT间期的可能性
在健康受试者中开展的安慰剂对照全面QT研究中，并无证据证明富马酸二甲酯会导致具有临床意义的QT周期延长（即：最大安慰剂调整、基线校正QTc的90%置信区间上限低于10 ms）。

【贮藏】
不超过30℃密封保存。
保留外包装盒中的泡罩以避光。
【包装】
聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片和药用铝箔包装。
7粒/板，1板/盒；10粒/板，1板/盒；14粒/板，4板/盒。
【有效期】
36个月
【执行标准】
YBH10562023
【批准文号】
国药准字H20233993

楼主牛